老年痴呆症生物标志物的转化医学研究

来源: / 作者:王晓良 / 2017-05-11
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老年痴呆(AD)病因不清,缺乏早期诊断和有效治疗手段,特别是 MCI 阶段的诊断及早期药物干预。这些都是老年痴呆研究领域所面临的重要问题。AD 生物标志物的研究对诊断,治疗,新药筛选和开发都有重要意义。 我们用转化医学的方法,首先从 AD 转基因动物模型入手,发现和验证不同病期脑内特异性蛋白的改变,然后进一步在 AD 患者血清中验证这些蛋白的表达水平与患者认知能力的相关性;在此基础上观察 AD 经药物治疗后这些特异性蛋白是否发生改变,以及不同 AD 动物模型中这些蛋白生物标志物的变化差异,建立新的,与临床紧密相关的 AD 药物筛选和评价体系。 研究结果如下:取 APP/PS1 转基因小鼠脑组织,应用 2DE-LC-MS/MS 蛋白组学的方法发现和鉴定了 27 个差异蛋白,用 western blot 验证了其中 11 个蛋白,10 个蛋白的表达与蛋白组学结果一致,具有显著差别。它们是否在 AD 病人中也出现相应改变呢? 我们收集了 16 个病人(发病 5 年内)和同龄正常人的全血,用 western blot 方法检验这些蛋白在病人血清中的表达水平,发现其中 6 个蛋白发生了与转基因小鼠脑中一致的改变。对这 6 个蛋白进行了与病人认知水平(MMSE 评分)的相关性分析,发现其中 4 个蛋白(cathepsin B, VDAC1, cofilin 2 和 ACAP1)在血清中的水平与 病人的认知有很高的相关性。它们有可能反映脑内的变化,也可能成为临床诊断 AD 的生物标志物。但它们与 AD 的药物治疗相关吗? 我们进一步研究了这些差异蛋白与药物治疗作用和潜在治疗靶点的相关性。AD 转基因鼠出现症状后,给予 dl-PHPB(药物所研发的新药)3 个月,在海马和皮层中发现的 17 个差异蛋白,其中 8 个蛋白发生了药物引起的回调,我们对这 8 个回调蛋白进行了深入的研究,用 western blot 证实,多奈哌齐和美金刚给药组也使其中的两个蛋白发生了回调,它们均在 AD 患者血清中出现且与认知能力相关。 扩大的 AD 病人血清研究显示,除已发现的几个蛋白外,血清补体 C3,补体 H 因子等也可成为潜在的生物标志物。通过进一步验证及精确的生物信息分析,有望建立多生物标志物的协同评价体系,用于临床阶段,特别是 MCI 的诊断及新药开发的早期筛选和机制研究。

王晓良研究员 ,政府特殊津贴专家,现任中国医学科学院药物研究院副院长,博士导师;长期从事心脑血管和神经药理学研究,以及创新药物临床前评价和作用机制的研究。在国内率先建立了离子通道综合性研究平台,完善了多种从分子生物学到电生理的研究方法,建立了综合性的药效评价、新药筛选和开发平台。领导开发了抗脑缺血和老年痴呆的一类新药多个,发表论文论著 200 余篇。建立了科技部支持的国家药效学平台,近年来在神经退行性病变,生物标志物方面进行了大量研究。申请授权国内外发明专利近 20 项。培养博士研究生、博士后 60 余名。现任中国药学会副理事长,亚洲药学家联盟副理事长。“药学学报”主编及多种国内外杂志副主编等。

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论坛介绍

5 月 20-21 日,国内的一批科研及临床工作者安建雄、陈洛南、崔大祥、何农跃、康静波、李海洋、刘秀华、宋现让、孙英丽、王秋泉、王晓良、文路、张剑宁、张学工、朱小立、肇丽梅、汪进在北京召开生物标志物与液体活检论坛,会议将重点关注各类生物标志物的检测、疾病的生物标志物研究、生物标志物在药物开发中的作用、多种液体活检手段在生物标志物检测中的应用等,讨论生物标志物在精准医疗中的重要作用,为科研工作者和临床医生提供交流合作的平台,加速国内发展。

主要议题:

1、生物标志物在精准医疗中的应用

2、循环肿瘤细胞的鉴定与检测、ctDNA 定量检测、外泌体检测

3、基因组、蛋白质组、蛋白糖基化、DNA 甲基化类生物标志物

4、多组学整合的疾病标志物检测与疾病基因预测

5、磁分离、纳米管探针等手段在标志物检测中的应用

6、肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经疾病等相关生物标志物

7、非编码 RNA 生物标志物

8、网络生物学与动态网络标志物

9、DNA 甲基化位点作为无创液体诊断标记的研究

10、质谱分析应用于生物标志物鉴定

11、用统计和机器学习进行基因差异表达分析

12、基因芯片、测序、单细胞测序和生物信息学在生物标志物检测中的应用

如您对王教授的研究非常关注,请您关注即将举办的“生物标志物与液体活检论坛”(点击阅读原文了解详情)。王教授将在会议上就他的研究同各位做深入探讨。

主办单位:中国人民解放军海军总医院 生物 360

会议时间:2017 年 5 月 20-21

会议地点:中国人民解放军海军总医院 多功能厅

会议官网:http://i.bio360.net/w/2017biomarker/

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换一换

同样会增加出血风险 那意义有何?

应该不至于错误百出,只是说原本认为的那套调控机制不存在,可能是走另一条路径调控,但基本原理应该还是没错的。

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